蛋白质组学丨血浆蛋白质组学揭示人类长寿的奥秘

蛋白质组学 | 血浆蛋白质组学揭示人类长寿的奥秘

随着全球老龄化问题的加剧，如何延长健康寿命（healthspan）成为了科学界的热门话题。近年来，蛋白质组学技术的进步为我们提供了新的工具，帮助我们理解衰老的生物学机制，并寻找潜在的长寿生物标志物。今天，我们将分享一篇发表在《Aging Cell》上的研究，题为**《Plasma proteomic signature of human longevity》**，该研究通过大规模血浆蛋白质组学分析，揭示了与人类长寿相关的蛋白质特征。

研究背景

衰老是一个复杂的过程，涉及多种生物学机制的相互作用。Geroscience假说认为，延缓衰老过程可以同时延缓多种与年龄相关的疾病，从而延长健康寿命。然而，识别与长寿相关的核心生物标志物仍然是一个挑战。以往的研究大多关注年龄相关的蛋白质变化，而较少关注长寿这一特定表型。本研究利用两个大型前瞻性队列（心血管健康研究，CHS 和 Reykjavik基因/环境易感性研究，AGES-Reykjavik），通过SOMAscan技术测量了数千种血浆蛋白质，旨在揭示与长寿相关的蛋白质特征。

研究结果

1.基线特征

研究纳入了CHS队列的3067名参与者和AGES-Reykjavik队列的4690名参与者。两个队列的基线特征显示，女性、非吸烟者、体重较轻、腰围较小、吸烟包年数较少的参与者更有可能活到90岁以上。此外，活到90岁以上的参与者高密度脂蛋白（HDL）水平较高，且糖尿病和使用降压药物的比例较低。这些基线特征为后续的蛋白质组学分析提供了重要的背景信息。

2.与长寿相关的蛋白质

通过逻辑回归分析，研究在CHS队列中发现了211种与长寿显著相关的血浆蛋白质，其中142种与较低的生存几率相关。GDF-15 和 N末端前B型利钠肽（NT-proBNP） 是两个最显著的蛋白质，它们在两个队列中均表现出强烈的负相关。此外，ERBB1 在CHS队列中与较高的生存几率相关，但在AGES-Reykjavik队列中未达到显著性水平。其他与长寿相关的蛋白质包括 b2-微球蛋白、RNase 1 和 HE4 等。

与总体生存相关的蛋白质

研究还发现，471种蛋白质与总体生存显著相关，其中363种与较高的死亡风险相关。GDF-15 和 NT-proBNP 再次成为最显著的蛋白质。值得注意的是，211种与长寿相关的蛋白质中，202种也与总体生存显著相关，表明这些蛋白质在长寿和总体生存中具有共同的作用机制。

3.长寿预测模型

研究使用LASSO回归构建了一个基于蛋白质的长寿预测模型。在CHS队列中，模型选择了36种最具预测价值的蛋白质，显著提高了预测性能（AUC从0.658提高到0.748）。在AGES-Reykjavik队列中，模型的预测性能也得到了验证（AUC从0.755提高到0.802）。这一结果表明，蛋白质组学数据可以显著提高长寿预测的准确性。

4.中介分析

为了探讨蛋白质与长寿之间的潜在机制，研究进行了中介分析，考察了步速、握力、数字符号替换测试（DSST） 和 改良迷你精神状态检查（3MSE） 等身体和认知功能指标的中介作用。结果显示，169种蛋白质与长寿的关联至少部分由这些功能指标介导。其中，步速 和 DSST 是最常见的中介变量，表明身体和认知功能在蛋白质与长寿的关系中起到了重要的桥梁作用。

结论

这项研究通过大规模血浆蛋白质组学分析，揭示了与人类长寿相关的蛋白质特征，并构建了一个基于蛋白质的长寿预测模型。研究还发现，身体和认知功能在蛋白质与长寿的关系中起到了中介作用。这些发现为未来的衰老干预研究提供了重要的生物标志物和潜在的治疗靶点。

参考文献:
Liu, X., Axelsson, G. T., Newman, A. B., Psaty, B. M., Boudreau, R. M., Wu, C., ... & Odden, M. C. (2024). Plasma proteomic signature of human longevity. Aging Cell, 23, e14136. https://doi.org/10.1111/acel.14136